Professor Carlos Alberto Manssour Fraga ministra Conferência durante a 38ª Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química

O Professor Carlos Alberto Manssour Fraga, membro do Comitê Gestor do INCT-INOFAR, ministrou a Conferência intitulada: "A Química Medicinal no Século XXI e a Invenção de Candidatos a Fármacos para Doenças Crônicas Multifatoriais", durante a 38ª Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química, na cidade de Águas de Lindóia/SP.


Com grande presença de público, em uma conferência motivadora, o Prof. Carlos Manssour apresentou os excelentes resultados do seu trabalho de pesquisas no âmbito do LASSBio e do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB), da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Ele iniciou sua fala discutindo o paradigma da invenção dos fármacos, definindo  Química Medicinal, segundo o "Glossary of terms used in Medicinal Chemistry", da IUPAC, de 1998.

Na sequência, definiu o grupo farmacofórico, citando, como exemplo, o celecoxibe e discutiu a evolução das estratégias de triagem para identificação de candidatos a fármacos, mostrando de forma clara e objetiva que o número de novas entidades químicas, aprovadas como fármacos, vem caindo nos últimos anos. Ele abordou, ainda, os fatores responsáveis pela alta taxa de insucesso, dentre os quais, destacou a complexidade da fisiologia da doença, quando os estudos são planejados apenas na modulação de um único alvo.

Segundo o Prof. Manssour, é preciso compreender os mecanismos de interação mútua, considerando a biologia celular, não bastando modular um único alvo, especialmente no caso de doenças multifatoriais. Um fármaco multialvo deve ter uma estrutura química que apresente a possibilidade de atuar com múltiplos receptores, de diferentes alvos. Para ilustrar, o Prof. Manssour mostrou o exemplo do docetaxel e do gefitinibe, que apresentam associação sinérgica para o tratamento do câncer.

O Prof. Manssour discutiu as estratégias racionais utilizadas no LASSBio para o planejamento de fármacos multialvos, apresentando a quimioteca de aproximadamente 2.000 compostos do LASSBio e mostrando as estruturas do LASSBio-294, do LASSBio-1135 e do LASSBio-1359.

Com relação ao projeto que envolve busca de novos compostos para o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva, como primeiro exemplo, foi apresentado o planejamento estrutural de análogos de N-Acil Hidrazonas (NAH), análogas a piridazinonas, inibidoras de PDE-3, levando a descoberta do LASSBio-294, a partir do safrol.



Cerca de 50 compostos foram preparados, em cerca de 5 etapas, a partir do safrol, com várias modificações estruturais, mas a vedete é o LASSBio-294, com ação expressiva no aumento de cerca de 30% na contratilidade da musculatura cardíaca, com potente efeito cardionotrópico. O LASSBio-294 reduz a fadiga muscular e funciona para reverter o infarto induzido em animais. Um resultado, de grande relevância, diz respeito ao efeito do grupo metila na potência vasodilatadora, no derivado N-metilado. Neste caso, a presença da metila modifica a conformação bioativa da N-acil hidrazona. O grupo aproveitou este resultado e publicou um artigo muito interessante, sobre o efeito de grupos metila em química medicinal, no periódico Chemical Reviews (Chem. Rev. 2011, 11, 5215).

A caracterização do provável mecanismo de ação do LASSBio-294 foi realizado no laboratório CEREP, chegando a resultados promissores com novo mecanismo de ação.

Na sequência, o Prof. Manssour  apresentou os resultados no âmbito da hipertensão arterial pulmonar, uma doença multifatorial que afeta, aproximadamente, 100 milhões de pessoas. O grupo de pesquisas, no LASSBio, preparou uma coleção combinatória de NAH e N-Metil-NAH, análogos planejados e baseados na estrutura da zardaverina e avaliou o perfil anti-inflamatório como inibidoras de PDE-4. Os resultados levaram a estrutura do LASSBio-1359, mostrando modo de interação com a PDE-4. Este composto apresenta efeito vasodilatador, o efeito sobre a pressão sistólica no ventrículo direito e avaliação da hipertrofia no ventrículo direito. Este composto não apresenta efeito sobre a pressão arterial, o que é desejado. O mecanismo de ação é inovador, como inibidor de fosfodiesterase-4.

Como conclusão, o Prof. Manssour afirmou que doenças multifatoriais devem ser tratadas com fármacos multialvo. Os alvos devem ser combinados de maneira racional, de forma a favorecer o sinergismo e evitar a redundância de efeitos. Ele discutiu, ainda, a diferença entre fármacos multi-alvos e fármacos promíscuos.

Por fim, agradeceu aos colaboradores e alunos, convidou  os presentes a visitarem o número especial da Revista Virtual de Química (RVQ 2015, vol. 2, num. 2, março/abril), dedicado aos 20 anos do LASSBio, comemorado em 2014, e convidou todos a participarem da XXII Escola de Verão em Química Farmacêutica e Medicinal, de 25 à 29/01/2016, no Rio de Janeiro.